Das Rhabdomyosarkom ist eine der aggressivsten Krebserkrankungen im Kindes- und Jugendalter. Selbst bei intensiver Therapie sind die Heilungschancen bei metastasierten Fällen gering. Die Hoffnung, dass eine allogene Stammzelltransplantation diesen Kindern einen Überlebensvorteil verschaffen könnte, war wissenschaftlich plausibel – und erwies sich doch als nicht tragfähig. Was das bedeutet, wie die Forschenden diesen Befund erlebt haben und warum sie ihn trotzdem als Erfolg werten, erzählen Uwe Thiel und Sebastian J. Schober im Gespräch.

„20 Prozent transplantationsassoziierte Mortalität – das ist eine eindeutige Datenlage.“

Wenn neue Ansätze kritisch diskutiert werden: Woran erkennen Sie, ob Kritik Sie weiterbringt oder eher bremst?

Die Tendenz zeichnete sich bereits bei der ersten systematischen Auswertung der Überlebensdaten ab. Wir haben diesen Moment als positiv erlebt, weil sich daraus eine klare klinische Empfehlung ableiten ließ: keine toxische Behandlung mehr ohne messbaren Nutzen. 20 Prozent transplantationsassoziierte Mortalität bei fehlendem Überlebensvorteil, das ist eine eindeutige Datenlage.

Forschung ohne Risiko – das klingt paradox. Können Sie erklären, warum Forschung, die nicht auch scheitern könnte, ihrem eigentlichen Auftrag nicht gerecht wird?

Wenn wir nur Hypothesen testen, bei denen wir das Ergebnis vorhersehen können, bewegen wir nichts. Gerade in der pädiatrischen Onkologie, wo die Patientenzahlen gering und die Prognosen oft schlecht sind, müssen wir den Mut aufbringen, auch unbequeme Fragen zu stellen. Die Hypothese eines Graft-versus-Tumor-Effekts war biologisch plausibel. Dass sie sich in unserer Kohorte nicht bestätigt hat, schützt jetzt zukünftige Patienten vor einer belastenden Therapie. Das ist kein Scheitern, sondern genau der Auftrag von Forschung.

Wo lag für Sie persönlich das größte Risiko dieses Projekts – aus wissenschaftlicher, klinischer oder beruflicher Sicht?

Das wissenschaftliche Risiko war kalkulierbar. Das praktische Risiko lag in der multizentrischen Kooperation über mehrere europäische Länder, die Vertrauen und Fingerspitzengefühl erfordert. Was die Laufbahn betrifft, ist der Druck, positive Ergebnisse zu veröffentlichen, real. Man muss das vom Ego entkoppeln und an den ursprünglichen Auftrag denken. Wer negative Ergebnisse nicht publiziert, vergeudet die Zeit anderer Forschungsgruppen.

„Etwa die Hälfte aller publizierten biomedizinischen Ergebnisse lässt sich nicht reproduzieren.”

Hatten Sie Sorge, dass sich ein negatives Ergebnis schwieriger publizieren ließe?

Nein, vernünftige Journals publizieren auch negative Ergebnisse. Drei internationale Gutachter, darunter vom Memorial Sloan Kettering Cancer Center, haben die Relevanz unserer Arbeit sofort erkannt. Das ist jedoch nicht selbstverständlich, denn der systematische Publikationsbias ist gut dokumentiert. Etwa die Hälfte aller publizierten biomedizinischen Ergebnisse lässt sich nicht reproduzieren. Bei Amgen ließen sich beispielsweise nur sechs von 53 präklinischen Krebsstudien bestätigen. Solange das Anreizsystem Quantität statt Reproduzierbarkeit belohnt, bleibt das ein strukturelles Problem.

Wann gilt ein Forschungsprojekt Ihrer Meinung nach tatsächlich als gescheitert – und wann nicht?

Ein Projekt ist gescheitert, wenn der Publikationsdruck dazu führt, dass die eigenen Ergebnisse nicht mehr objektiv betrachtet werden. Oder wenn wir als Gemeinschaft hinnehmen, dass ein erheblicher Teil unserer Ergebnisse nicht reproduzierbar ist. Der geschätzte jährliche Schaden allein in den USA liegt dabei im zweistelligen Milliardenbereich. Ioannidis hat das bereits 2005 beschrieben. Zwanzig Jahre später hat sich strukturell wenig geändert. Nicht gescheitert ist hingegen ein Projekt, das eine Frage sauber beantwortet, unabhängig vom Ergebnis.

„Die Tür für Kombinationsansätze bleibt offen.”

Aus Ihren Ergebnissen ergibt sich eine klare Empfehlung gegen Stammzelltransplantationen bei bestimmten Patientengruppen. Welche Verantwortung sehen Sie in einer solchen Schlussfolgerung?

Wir sehen diese Verantwortung auf drei Ebenen. Erstens: Transparenz. Wir haben alle Daten, einschließlich der hohen transplantationsassoziierten Mortalität, vollständig publiziert. Zweitens: methodische Sorgfalt. Die Matched-Pair-Analyse mit nicht transplantierten Kontrollpatienten war entscheidend, um den fehlenden Zusatznutzen zu belegen. Und drittens: Konsequenz. Unsere Schlussfolgerung ist eindeutig. Gleichzeitig muss man differenzieren. Eine prospektive Studie mit zusätzlichen Spenderlymphozyteninfusionen könnte die Frage neu bewerten. Wir haben einen Patienten mit einem Oberlin-Score von 4 beschrieben, der nach Transplantation und DLI mindestens 5 Jahre rezidivfrei überlebte. Dieser Einzelfall zeigt, dass alloreaktive Immunmechanismen unter bestimmten Bedingungen wirksam sein könnten. Die Tür für Kombinationsansätze bleibt offen.

Wie haben Sie die Erkenntnisse aus diesem Projekt in die klinische Praxis überführt? Was hat sich für Patientinnen und Patienten konkret verändert?

Wir transplantieren diese Patienten nicht mehr. Es gibt weniger stationäre Aufenthalte mit teils schwerer Toxizität ohne klinischen Nutzen – das ist ein konkretes, positives Ergebnis. Gleichzeitig hat die Erkenntnis, dass alloreaktive Spenderzellen solide Tumoren nicht allein kontrollieren können, unsere Forschungsrichtung verändert. Wir forschen nun in Richtung einer Kombination aus onkolytischen Viren, CDK4/6-Inhibitoren und TCR/CAR-T-Zellen, die das Tumormikromilieu gezielt verändern. Das negative Ergebnis hat also eine neue Forschungsperspektive eröffnet.

„Förderer, die den Wert einer sauber durchgeführten negativen Studie erkennen, sind ein entscheidendes Korrektiv.”

Wie wichtig ist es, negative Ergebnisse offen und transparent zu kommunizieren, auch wenn sie Hoffnungen relativieren oder Erwartungen enttäuschen?

Es ist essenziell. Wer negative Ergebnisse nicht publiziert, lässt andere Forschungsgruppen dieselben Fehler wiederholen. Das kostet Zeit und Ressourcen, die für andere Projekte aufgewendet werden könnten. Zudem trägt er zur Reproduzierbarkeitskrise bei, welche das Vertrauen in die biomedizinische Forschung gefährdet. Förderer wie die Wilhelm Sander-Stiftung, die den Wert einer sauber durchgeführten negativen Studie erkennen, sind daher ein entscheidendes Korrektiv. Denn letztlich entscheiden die Förderbedingungen auch darüber, ob Forschende den Mut haben, unbequeme Fragen zu stellen und unbequeme Antworten zu publizieren.