Unser Projekt befasst sich mit Darmkrebs, der sich auf die Leber ausgebreitet hat – einem häufigen und oft tödlichen Krankheitsstadium. Eine Operation ist die einzige mögliche Heilungsmethode, aber die meisten Patienten kommen dafür zunächst nicht in Frage, weil die Tumoren zu groß oder zu weit ausgebreitet sind. Chemotherapie soll die Metastasen verkleinern, doch die Antworten darauf sind sehr unterschiedlich – und die Gründe dafür sind noch weitgehend unklar. Durch die Untersuchung von Immunzellen, insbeson­dere T-Zellen, innerhalb der Metastasen wollen wir Muster identifizieren, die das Therapieansprechen vorhersagen, und neue Angriffspunkte für verbes­serte Behandlungen aufdecken.

Unser Projekt adressiert die Behandlung der Akuten Myeloischen Leukämie (AML), einer besonders aggressiven Form von Blutkrebs mit schlechter Prognose. Wir entwickeln modifizierte Immunzy­tokine mit zielzell-restringierter Wirkung. Das Kernproblem bisheriger Immuntherapien mit Interleukin-15 (IL-15) ist deren unspezifische Wirkung: Sie verursacht schwere Nebenwirkungen und verhindert eine ausreichend hohe, wirksame Dosierung. Unser neu entwickelter Ansatz setzt genau hier an: Er e­rmöglicht eine gezielte Aktivierung des Immunsystems direkt an der Krebszelle – und könnte die potente Wirkung von IL-15 erstmals nutzbar machen, ohne den Körper systemisch zu belasten.

Im Zentrum meiner Forschung steht die Frage, welche Strukturen auf Tumorzellen für das Immunsystem überhaupt sichtbar sind und sich gezielt für Immuntherapien nutzen lassen. Meine Arbeiten zur Immunopeptidomanalyse haben zur Etablierung einer weltweit einzigartigen HLA-Peptiddatenbank geführt, die eine schnelle und kosteneffiziente Entwicklung personalisierter Krebsimpfstoffe ermöglicht. Das von der Wilhelm Sander-Stiftung geförderte Projekt zielte auf die Charakterisierung des Immunopeptidoms der Chronisch Myeloischen Leukämie (CML) als Grundlage für peptid­basierte Immuntherapiekonzepte – einen nebenwirkungsarmen Ansatz zur Induktion gezielter T-Zell-Antworten gegen Leukämiezellen.

Die Förderung der Wilhelm Sander-Stiftung hat ganz wesentlich dazu beigetragen, unsere präklinischen Arbeiten zur GVHD zu finanzieren und voranzubringen – Grundlagenar­beit, die letztlich den Weg in die Klinik und bis
zur Zulassung bereitet hat.

Anhand von Patientenpro­ben mit kolorektaler Lebermetastasierung haben wir die T-Zell-Populationen kartiert, die die Reak­tion auf eine neoadjuvante Therapie mitbestimmen. Wir erweitern diese Studien nun auf weitere Patientengruppen und setzen maschinelles Lernen ein, um die Vorhersage des individuellen Therapie­ansprechens zu verbessern. Zudem haben wir neue potenzielle Zielstrukturen für die Immuntherapie identifiziert, die wir aktu­ell in Kombination mit Chemotherapie erproben, um die Behandlungen wirksamer zu machen.

Bislang wurde ein neuar­tiges Immunzytokin (MIC-Molekül) entwickelt und in Labor- sowie Tiermodellen erfolgreich getestet. Die präklinischen Ergebnisse zeigen eine deutlich stärkere und ge­zieltere Aktivierung der Immunzellen gegen Leukämiezellen bei gleichzeitig drastisch reduzierten Nebenwirkungen. In Tier-modellen führte die Behandlung zu einem verlängerten Überleben ohne Anzeichen von Toxi­zität – ein Meilenstein, der die Grundlage für die nun folgenden klinischen Studien am Menschen schafft.

In enger Zusammenarbeit mit Kolleginnen und Kollegen der Universitätskliniken Aachen und Leipzig gelang es uns, neue hochfrequent präsentierte und leukämie-exklusive Antigene zu identifizieren. Sowohl bei gesunden Spen­dern als auch bei CML-
Patientinnen und -Patienten konnten multifunktionale und zytotoxisch-aktive T-Zellantworten gegen diese Antigene nachgewiesen werden. Interessanterweise zeigten Patienten unter Tyrosinkinaseinhibitor-The­rapie eine abgeschwächte CD8⁺-T-Zell-Antwort – ein Befund mit direkten Konsequenzen für die Kombinierbarkeit von Therapien. In einer weiteren Förderperiode wurde die Antigenlandschaft zusätzlicher myeloproliferativer Erkrankungen sys­tematisch untersucht.

Aus unseren Arbeiten sind neue Therapien für GVHD hervorgegangen, die aufgrund erfolgreicher klinischer Studien bis zur Marktzulassung gelangt sind – ein in der akademischen Forschung seltener, aber umso bedeutsamerer Schritt.

Die Förderung durch die Wilhelm Sander-Stiftung war für dieses Projekt von entscheidender Bedeutung. Sie ermöglichte es, eine Doktorandin zu finanzieren, die sich vollständig dieser Arbeit widmen konnte, und stellte die notwendigen Ressourcen und Verbrauchs­materialien für die ex­perimentelle Arbeit bereit. Wir sind sehr dankbar für die kontinuierliche Unterstützung der Stiftung, die maßgeblich zum Fortschritt des Projekts beigetragen hat.

Die Wilhelm Sander-Stiftung hat das Projekt über sechs Jahre mit insgesamt 528.000 Euro gefördert. Diese lang­fristige Unterstützung war entscheidend, um die Entwicklung des innovativen Immunzytokins von der Konzeption bis zur erfolgreichen präklinischen Validierung zu ermöglichen und abzusichern – ein Forschungsweg, der sich nicht in kurzen Projektzyklen abbilden lässt.

Die Förderung hat erstmals ermöglicht, die Anti­genlandschaft der CML sowie weiterer myeloproliferativer Er­krankungen systematisch zu charakterisieren und neue Zielstrukturen für Immuntherapien zu identifizieren. Darüber hinaus hat sie zwei jungen Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftlern den Einstieg in die translationale Forschung im Rahmen ihrer Promotion ermöglicht – beide leiten inzwischen eigene Nachwuchsgruppen und haben erfolgreich Drittmittel eingeworben.

Aus unseren Arbeiten sind neue Therapien für GVHD hervorgegangen, die aufgrund erfolgreicher klinischer Studien bis zur Marktzulassung gelangt sind – ein in der akademischen Forschung seltener, aber umso bedeutsamerer Schritt.