Wenn das Immun­system verstummt

ANNA DUBROVSKA, CLAUDIA ARNDT, ANNETT LINGE, Technische Universität Dresden

Ausgangspunkt war ein systematischer Laborvergleich: Das Team um Anna Dubrovska an der Technischen Universität Dresden untersuchte Membranproteine von normalen Tumorzellen sowie von solchen, die gezielt strahlenresistent gezüchtet worden waren. Dabei fiel immer wieder dasselbe Protein auf: CD98hc ist ein Transporter, der Aminosäuren, die Bausteine des Lebens, durch die Zellmembran schleust. Klinische Daten von Annett Linge und ihrem Team bestätigten den Verdacht: Tumoren, in denen dieses Protein besonders aktiv ist, sprechen schlechter auf eine Strahlenchemotherapie an und kehren häufiger zurück.

Im Mittelpunkt von Dubrovskas Forschung stehen Plattenepithelkarzinome im Kopf-Hals-Bereich (HNSCC), also Tumoren, die beispielsweise im Rachen, am Mundboden oder im Kehlkopf entstehen. Bei lokal fortgeschrittenem Befund beträgt die Fünf-Jahres-Überlebensrate rund 65 Prozent. Besonders schwer zu behandeln sind HPV-negative Fälle. Diese Tumoren sind resistent gegenüber Strahlen- und Chemotherapie und halten das Immunsystem des Körpers geschickt auf Abstand.

Strahlung und Immuntherapie – besser gemeinsam

Dubrovskas Hypothese zufolge ist CD98hc nicht nur ein Marker für Resistenz, sondern auch aktiv daran beteiligt, die Immunabwehr zu unterdrücken. Indem es den Stoffwechsel der Tumorzellen umprogrammiert, verändert es die chemische Umgebung des Tumors so, dass Immunzellen kaum noch eindringen oder wirksam werden können. In dreidimensionalen Tumormodellen, also im Labor gezüchteten Gewebekugeln, die einen echten Tumor imitieren, beobachtet das Team, ob Immunzellen das Tumorgewebe besser durchdringen können, wenn CD98hc ausgeschaltet wird.

Den eigentlichen Hoffnungsträger beschreibt Dubrovska wie folgt: „Unsere Hypothese ist, dass die Kombination aus Strahlentherapie und CAR-T-Zellen wirksamer ist als jede Behandlung für sich allein – gerade für immunkalte Tumoren wie HPV-negative HNSCC.” „CAR-T-Zellen sind genetisch veränderte Immunzellen, die gezielt auf Tumorzellen programmiert werden können“, erklärt Claudia Arndt. Dass eine Strahlentherapie das Immunsystem unter bestimmten Bedingungen zusätzlich aktivieren kann, ist ein vielversprechender Befund – und genau diesen Effekt wollen Dubrovska, Arndt und Linge für HNSCC nutzbar machen. Parallel dazu wertet ihr Team Gewebeproben von 150 Patientinnen und Patienten aus, um CD98hc als Biomarker zu etablieren. Dieser soll künftig vorhersagen, wer besonders von der Kombinationstherapie profitiert.

Ein Signalweg mit zwei Gesichtern

CLAUDIO GIACHINO, Universität Basel

Tumorzellen wachsen nicht im leeren Raum. Sie sind eingebettet in ein dichtes Netz aus Nachbarzellen, Botenstoffen und Immunzellen, das sie aktiv für sich nutzen. „Hirntumoren wachsen in einem komplexen Ökosystem“, sagt Projektkoordinator Claudio Giachino vom Department Biomedizin der Universität Basel. In diesem Ökosystem interagieren Tumorzellen mit vielen anderen Zelltypen des umliegenden Gewebes. Gliome, die häufigste und aggressivste Form von Hirntumoren, sind nicht deshalb so schwer zu behandeln, weil die Tumorzellen allein so widerstandsfähig wären. Sie nutzen ihr Umfeld geschickt, schalten das Immunsystem aus und schaffen sich so einen Schutzraum, in den Therapien kaum eindringen können.

Giachinos Forschungsgruppe konzentriert sich auf den Notch-Signalweg, ein evolutionär hoch konserviertes Zellkommunikationssystem, das in nahezu allen vielzelligen Lebewesen vorkommt und bestimmt, welche Rolle eine Zelle im Gesamtgefüge übernimmt. In der Krebsforschung galt Notch lange als Treiber, da der Signalweg Tumorzellen stammzellartige Eigenschaften verleiht und sie resistenter gegen Behandlung macht. Dann kam die überraschende Entdeckung: „Wir erkannten, dass der Notch-Signalweg das Wachstum bestimmter Hirntumor-Subtypen hemmen – statt fördern – kann.“ Derselbe Signalweg, zwei gegenteilige Wirkungen – je nach Tumortyp.

Den Tumor angreifbar machen

Diese Ambivalenz eröffnet neue therapeutische Möglichkeiten. Aktuelle Laborbefunde deuten darauf hin, dass eine erhöhte Notch-Aktivität die Tumorzellen empfindlicher für das Immunsystem macht, konkret für Interferon-gamma, einen Botenstoff, den Abwehrzellen einsetzen, um Krebszellen zu hemmen und abzutöten. Um diese Zusammenhänge zu entschlüsseln, setzt Giachinos Team auf gezielte Experimente in Mausmodellen und humanen Tumorzelllinien. Mal wird die Notch-Aktivität erhöht, mal ausgeschaltet – und jedes Mal wird beobachtet, wie der Tumor und sein Umfeld reagieren. Die Erkenntnisse könnten weit über Gliome hinausweisen, denn Notch-Signalwege und Immunzell-Interaktionen spielen bei vielen Krebsarten eine Rolle. 

Wenn der Krebs die Regeln neu schreibt

CARSTEN MÜLLER-TIDOW, Universitätsklinikum Heidelberg

Therapieresistenz und Rückfall sind bei der akuten myeloischen Leukämie (AML) nach wie vor die größten klinischen Herausforderungen. Trotz anfänglichem Therapieansprechen kehrt die Erkrankung bei vielen Patienten zurück – dann oft resistenter als zuvor. Prof. Carsten Müller-Tidow von der Universitätsklinik Heidelberg sucht nach den molekularen Ursachen dieses Musters. Seine Arbeitsgruppe hat dabei einen zentralen Mechanismus identifiziert: den Verlust des Proteins EZH2. Als epigenetischer Regulator bestimmt EZH2, welche Gene in einer Zelle aktiv sind, indem es die Verpackung und Lesbarkeit der DNA beeinflusst, nicht jedoch die DNA selbst. Fällt dieses Protein weg, verändert sich das Aktivierungsmuster der Krebszellen grundlegend, sodass zuvor wirksame Chemotherapeutika nicht mehr anschlagen.

Vom Labor in die Klinik – und zurück

Der entscheidende Befund: EZH2 lässt sich wiederherstellen, indem das Proteasom gehemmt wird, also die zelluläre Müllabfuhr, die überschüssige Proteine abbaut. Wird dieser Prozess gestoppt, steigen die EZH2-Spiegel wieder an, und die Tumorzellen werden erneut empfindlich gegenüber der Chemotherapie. Dieser präklinische Befund mündete in die TEAM-Studie, eine klinische Studie, in der therapieresistente AML-Patienten mit dem Proteasom-Inhibitor Bortezomib behandelt wurden. Die Proben aus dieser Studie bilden nun die Grundlage für das aktuelle Projekt: Müller-Tidows Team analysiert mit modernsten Einzelzell-Sequenziertechniken, welche molekularen Merkmale mit Therapieansprechen oder Resistenz assoziiert sind, beispielsweise DNA-Mutationen, Oberflächenproteine oder Veränderungen im Proteom. Ziel ist es, Biomarker zu etablieren, die künftig vorhersagen, welche Patienten von einer Proteasom-Inhibitor-basierten Therapie profitieren. Dies wäre ein Schritt hin zu einer zielgenaueren, personalisierten Behandlung der AML. 

Wenn Immunzellen zu Helfern des Tumors werden

MARIUS MADER, Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf

Kinder mit hochgradigen Gliomen, den aggressivsten Hirntumoren im Kindesalter, haben trotz intensiver Therapie kaum Heilungschancen, da kurative Behandlungsoptionen bislang nicht existieren. Dr. Marius Mader vom Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf erforscht die Pathobiologie dieser Erkrankung, wobei sein besonderes Interesse dem Tumormikromilieu gilt, also der zellulären Umgebung, in der ein Tumor wächst und die seinen Charakter maßgeblich mitbestimmt.

Als Postdoc-Wissenschaftler an der Stanford University leistete Mader Pionierarbeit auf dem Gebiet des Mikroglia-Austauschs. Er zeigte, dass die residenten Immunzellen des Gehirns systematisch durch externe Spenderzellen ersetzt werden können. Dieses Konzept bildet heute das Fundament seiner Forschungsgruppe, denn Mikroglia spielen eine entscheidende Rolle in Hirntumoren: Sie werden durch Tumorzellen umprogrammiert und fördern so das Tumorwachstum, anstatt es zu bekämpfen. Wie diese Umprogrammierung stattfindet, ist jedoch bislang kaum verstanden, nicht zuletzt, weil verfügbare Patientenproben pädiatrischer Gliome rar sind und meist erst in fortgeschrittenen Krankheitsstadien entnommen werden.

Neue Angriffspunkte in frühen Tumorstadien

Das Projekt zielt darauf ab, diese Wissenslücke zu schließen. Mader und sein Team entwickeln ein humanisiertes Mausmodell, in das aus induzierten pluripotenten Stammzellen gewonnene menschliche Mikroglia eingebracht und anschließend mit pädiatrischen Gliomzellen konfrontiert werden. Mithilfe dieser Plattform ist es erstmals möglich, die Umprogrammierung der Mikroglia bereits in frühen Tumorstadien zu beobachten. Dabei werden Veränderungen des Phänotyps und der räumlichen Verteilung ebenso erfasst wie die Signalachsen zwischen Immunzellen und Tumorzellen. Dies erfolgt mittels Einzelzell-RNA-Sequenzierung und räumlicher Transkriptomik. Ziel ist es, zentrale Mechanismen der pro-tumoralen Umprogrammierung zu identifizieren und damit neue therapeutische Angriffspunkte für eine der tödlichsten Krebserkrankungen im Kindesalter zu erschließen.