Wenn Lymphdrüsenkrebs Immunzellen zur Förderung des eigenen Wachstums umprogrammiert

Statt den Körper gegen den Lymphdrüsenkrebs zu verteidigen, haben spezielle Immunzellen, die dendritischen Zellen, mitunter einen gegenteiligen Effekt: Der Krebs programmiert diese so um, dass sie das Lymphomwachstum fördern. Dieser Effekt wird durch Ausschaltung des Gens C/EBPβ verhindert.

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Forscherteam Höpken Rehm
Dr. Uta E. Höpken (Mitte) und Dr. Armin Rehm (5. v.l.) vom Max-Delbrück Centrum für Molekulare Medizin in der Helmholtz Gemeinschaft in Berlin mit ihrem Forscherteam. (© Anyess von Bock / MDC)

 

Kombinierte Chemo- und Immuntherapien haben in den letzten Jahren dazu beigetragen, die Überlebenschancen bei Lymphdrüsenkrebs deutlich zu verbessern. Dennoch können Ärzte bislang Patienten mit rasch wiederkehrenden Lymphomen (Tumore im lymphatischen System wie zum Beispiel in Lymphknoten oder der Milz) nicht helfen. Eine MDC-Forschungsgruppe um Dr. Armin Rehm und Dr. Uta E. Höpken hat nun einen Mechanismus gefunden, der dafür verantwortlich ist und über den sich möglicherweise in Zukunft das Tumorwachstum hemmen lässt.

Wechselwirkung von Immun- und Lymphomzellen

Bei Tumoren des blutbildenden Systems in der Milz und im Lymphknoten ist das Zusammenspiel zwischen Krebs und Immunsystem noch ausgeklügelter als in soliden Tumoren wie dem Darm- oder Prostatakrebs: Bereits vorhandene Blut- und Immunzellen werden hier in ihren Reifungs- und Funktionszuständen so umprogrammiert, dass sie nicht nur das Lymphomwachstum fördern, sondern den Tumor zusätzlich vor den Attacken der Immunabwehr schützen. Die Forscher fanden zudem heraus, dass speziellen Immunzellen, den dendritischen Zellen, dabei eine Schlüsselrolle zukommt.

Da Lymphomzellen außerhalb des Körpers in der Regel nicht wachsen, stellten sich die Forscher die Frage, welchen Einfluss die unmittelbare Umgebung auf das Überleben und die Zellteilung dieser Tumorzellen hat. Vorangegangene Untersuchungen hatten bereits die wechselseitige Abhängigkeit von Zellen des aggressiven Lymphdrüsenkrebs und ihrem umgebenden Mikromilieu gezeigt. Doch warum genau versagen die Abwehrmechanismen bei Lymphomen so offensichtlich? Um diese Frage zu beantworten, schlüsselte das Team zunächst auf, welche im Lymphknoten und der Milz vertretenen Immunzellen in einer Wechselwirkung zu den Lymphomzellen stehen.

Die Rolle von dendritischen Zellen und dem Gen C/EBPβ

Die Berliner Forscher konnten in Versuchen mit Mäusen zeigen, dass die Tumore eines aggressiven Lymphoms deutlich langsamer wuchsen, nachdem sie die dendritischen Zellen gezielt ausgeschaltet hatten. Zudem entdeckten sie, dass dendritische Zellen, die aus Lymphom-tragenden Lymphorganen isoliert werden, einen geringeren Reifungsstatus als gewöhnlich aufweisen.

 

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Mit diesem Reifungsstatus ist ihre normale Fähigkeit verbunden, eine schützende Immunantwort auszulösen. Darüber hinaus schütten unreife dendritische Zellen Wachstumsfaktoren aus, die das Lymphomwachstum fördern. Sie sind deutlich schlechter in der Lage, die schützenden T-Lymphozyten (weiße Blutkörperchen) zu stimulieren und damit die normalen Abwehrfunktionen zu aktivieren.

Verantwortlich für diese Veränderungen ist ein bestimmtes Gen, der sogenannte Transkriptionsfaktor C/EBPβ. Wenn die dendritischen Zellen mit Lymphomzellen in Kontakt kommen, regulieren sie dieses Gen hoch. Dadurch verharren die dendritischen Zellen in einem unreifen Zustand. Zudem sorgt das Gen für die Ausschüttung tumorfördernder und entzündlicher Faktoren. Schaltet man C/EBPβ im Mausmodell aus, so lässt sich die Immunkompetenz der dendritischen Zellen wieder verbessern. Sie fördern dann nicht mehr das Wachstum für Lymphome, sondern erlangen stattdessen ihre Fähigkeit zurück, T-Lymphozyten zu stimulieren und damit möglicherweise einen Schutz vor Tumoren zu reaktivieren.

Ziel der Forscher ist es nun, Medikamente zu entwickeln, welche die C/EBPβ-Expression hemmen beziehungsweise die Reifung der dendritischen Zellen forcieren. So kann man die Immunabwehr stärken und die Wachstumsförderung für den Krebs ausschalten. Mehrere pharmakologische Hemmstoffe hat das Team bereits getestet: Einer darunter, Rapamycin, verminderte die wachstumsstimulierende Funktion von dendritischen Zellen deutlich. Der Erfolg gibt nun Anlass, nach weiteren gezielten Hemmstoffen der C/EBPβ-Expression zu suchen.

Der Transkriptionsfaktor C/EBPβ ist verantwortlich für die tumorfördernden Eigenschaften von dendritischen Zellen.
Der Transkriptionsfaktor C/EBPβ ist verantwortlich für die tumorfördernden Eigenschaften von dendritischen Zellen. Der Transkriptionsfaktor C/EBPβ ist verantwortlich für die tumorfördernden Eigenschaften von dendritischen Zellen. Durch Kontakt mit aggressiven Lymphomzellen wird der Transkriptionsfaktor C/EBPβ in dendritischen Zellen hochreguliert. Dieser aktiviert verschiedene Faktoren, die das Wachstum der Lymphomzellen fördern oder das Mikromilieu im Tumor so verändern, dass normale Immunfunktionen unterdrückt werden. Der Transkriptionsfaktor bewirkt zudem, dass die dendritischen Zellen in einem unreifen Differenzierungsstatus verbleiben, so dass schützende T-Zellen nicht aktiviert werden können. (© mod. nach: Rehm A, Gätjen M, Gerlach K, Scholz F, Mensen A, Gloger M, Heinig K, Lam-precht B, Mathas S, Bégay V, Leutz A, Lipp M, Dörken B, Höpken U E. Dendritic cell-me-diated survival signals in Eμ-Myc B-cell lymphoma depend on the transcription factor C/EBPß. Nat Commun. 2014 Sep 30;5:5057. doi: 10.1038/ncomms6057)