Stärkung der Immunabwehr gegen Tumore: Wie T-Zellen widerstandsfähiger gegen Krebs gemacht werden

Solide Tumore, wie der Lungen-, Brust- oder Bauchspeicheldrüsenkrebs, hindern das Immunsystem aktiv daran, gegen sie anzukämpfen. Die Behandlung der Tumor-Patienten durch eine derzeit verfügbare Immuntherapie stößt an ihre Grenzen.

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Prof. Dr. Hinrich Abken, Uniklinik Köln (© MedizinFotoKöln / Uniklinik Köln)

 

Dem Team um Prof. Dr. Hinrich Abken am Zentrum für molekulare Medizin Köln ist es gelungen, die T-Zellen, die eine potente Immunreaktion gegen den Krebs auslösen können, so zu modifizieren, dass sie weniger vom Tumor unterdrückt werden und auch in Gegenwart anhaltender Immunsuppression wesentlich effektiver gegen Tumore kämpfen können. Dadurch wird eine größere Wirksamkeit in der derzeitigen Immuntherapie erwartet.

Die dritte Säule in der Behandlung von Krebserkrankungen

Neben Chemotherapie und Strahlentherapie etabliert sich in den letzten Jahren die Immuntherapie als dritte Säule in der Behandlung von Krebserkrankungen. Eine neue Strategie in der zellulären Immuntherapie richtet die T-Zellen, die eine der wirksamsten Zellpopulationen im Kampf gegen den Krebs sind, gezielt gegen die Krebszellen, um sie zu zerstören und eine umfassende Immunreaktion gegen den Tumor einzuleiten. Durch modernes „molecular engineering“ im Rahmen der Synthetischen Biologie wird die T-Zelle mit einem Erkennungsrezeptor, dem CAR (chimären Antigen-Rezeptor), ausgestattet, um die Krebszellen gezielt zu erkennen. Als Folge der Erkennung einer Zielstruktur werden die T-Zellen aktiviert und eliminieren die Tumorzellen. Für eine derartige Behandlung wird dem Patienten ihm Rahmen einer Leukapherese Blut entnommen, daraus werden die T-Zellen im Labor isoliert, mit dem CAR ausgestattet und zu großer Zahl vermehrt. Anschließend werden die modifizierten T-Zellen dem Patienten durch eine Bluttransfusion zurückgegeben. Der Patient „adoptiert“ seine modifizierten T-Zellen. Mit Hilfe des CAR erkennen nun die T-Zellen die Tumorzellen im Körper und initiieren eine Immunreaktion, die u. a. eine Entzündung im Tumor hervorruft. Das Problem ist jedoch, dass viele solide Tumore diese Immunreaktion aktiv durch verschiedene Mechanismen unterdrücken, obwohl die T-Zellen sehr gut „bewaffnet“ sind und eigentlich die Tumorzellen eliminieren könnten.

 

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Dieses ist ein fundamentales Problem in der Behandlung zahlreicher Krebserkrankungen und begrenzt die bisherigen Bemühungen um eine effiziente Krebstherapie.

Strategien zur Verstärkung der Antitumorantwort

Ein wesentlicher Schritt in Richtung des Ziels einer wirksameren adoptiven Immuntherapie ist es, die CAR-T-Zellen widerstandsfähiger gegen die tumorvermittelte Suppression zu machen, um langfristig einen Weg für eine effizientere Eliminierung der Tumore durch das Immunsystem zu schaffen und die adoptive Immuntherapie wirksamer zu machen. Das Forscherteam hat im Labor Strategien entwickelt, drei der wesentlichen Unterdrückungsmechanismen in soliden Tumoren entgegenzuwirken und somit die T-Zellen vor der Suppression zu schützen.

Der Effekt der CAR-modifizierten T-Zellen ist strikt auf die Tumorläsion lokalisiert, in der die CAR-Aktivierung erfolgt, so dass keine systemische Toxizität erwartet wird. Insgesamt ist es dem Team gelungen, die T-Zellen in ihrer Antitumorantwort resistent gegenüber zumindest drei Wegen der Immunsuppression zu machen, so dass die T-Zellen potentiell in soliden Tumoren aktiver sein können. Die Strategie hat Modellcharakter für die CAR-induzierte Resistenz gegenüber einer Suppression zur Verstärkung der Antitumorantwort. Die Ergebnisse dieses Projekts weisen einen Weg auf, wie generell die adoptive Immuntherapie auf lange Sicht für viele Tumore verbessert werden kann.

CAR-T-Zellen attackieren Tumorzellen. In der Zellkultur werden T-Zellen mit dem CAR ausgestattet und in Kontakt zu Tumorzellen gebracht. Die CAR-T-Zelle (CAR: grün; Zellkern: blau) bindet an die Tumorzelle Zytoplasma: rot; Zellkern blau), die CAR-Moleküle als Erkennungsstruktur für die Tumorzelle sammeln sich in der Kontaktzone zur Tumorzelle und vermitteln die Aktivierung der T-Zelle. Schließlich wird die Tumorzelle durch die CAR-T-Zelle eliminiert. (© Arbeitsgruppe H. Abken)